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孔德新教授课题组Drug Resistance Updates报导兰索拉唑逆转ABC转运蛋白介导的肿瘤多药耐药的作用及分子机制
发布时间: 2024-06-20 浏览次数: 10

??孔德新教授课题组近期在《Drug Resistance Updates》(IF=24.3)发表题为“Lansoprazole (LPZ) reverses multidrug resistance (MDR) in cancer through impeding ATP-binding cassette (ABC) transporter-mediated chemotherapeutic drug efflux and lysosomal sequestration的文章,报道了质子泵抑制剂兰索拉唑通过抑制肿瘤耐药细胞对化疗药物的外排和溶酶体介导的药物隔离,从而逆转ABC转运蛋白介导的肿瘤多药耐药。必赢电子博士后纪宁、硕士生李慧和张艺璇为该论文的第一作者。通讯作者为孔德新教授、王冉副教授以及肿瘤医院李悦国主任医师。


药物干预是临床上治疗癌症的主要手段,但耐药性是影响药物疗效的重要原因。癌症多药耐药最为公认的机制之一是ATP结合盒(ABC)蛋白将抗癌药物外排,其利用ATP水解产生的能量将药物转运到细胞膜外,减少细胞内药物浓度,降低抗癌药物的有效性,导致癌细胞耐药。然而,近年来开发的ABC转运蛋白抑制剂由于对机体的毒副作用或较差的生物利用度,尚未成功应用于临床。因此,开发具有低毒性和更好治疗效果的新型ABC转运蛋白抑制剂非常重要,而从已批准的非抗癌药物中寻找具有逆转癌症多药耐药潜力的ABC转运蛋白调节剂是一种有前景的研究策略。

本研究发现,质子泵抑制剂兰索拉唑在相对非毒性剂量下可逆转ABCB1/G2转运蛋白所介导的肿瘤多药耐药,并与化疗药物表现出协同的抗肿瘤作用。在动物模型中,兰索拉唑显著增强化疗药物在过表达ABCB1/G2的肿瘤耐药细胞裸鼠移植瘤模型中的治疗效果,并且无明显毒副作用。兰索拉唑逆转肿瘤多药耐药的机制在于,一方面,兰索拉唑促进了ABCB1/G2ATP酶活性,并与ABCB1/G2中的底物结合区竞争性结合,抑制化疗药物的外排,进而增加化疗药物在多药耐药细胞中的蓄积;另一方面,兰索拉唑阻碍ABCB1介导的溶酶体中的药物螯合,使底物药物更多地在细胞内积累,从而增强其抗肿瘤效果。本研究为ABCB1/G2过度表达引发的肿瘤多药耐药提供了新的治疗策略。

该研究得到国家自然科学基金青年项目和中国博士后基金的资助。

1. 兰索拉唑作为肿瘤多药耐药逆转剂的作用机理



作者介绍:孔德新,必赢电子教授,博士生导师。天津市特聘教授,天津市重点领域创新团队“分子靶向药物研究创新团队”负责人,天津市高校药学学科领军人才。兼任中国药理学会肿瘤药理专委会副主委、中国抗癌协会抗癌药物专委会副主委、中国老年学和老年医学学会肿瘤基础及转化研究专家委员会常委等。发表SCI论文100篇,2010年回国后主持国家自然科学基金6项,申请和授权专利十余项。


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